Εισαγωγή & μηχανισμός δράσης:
Το PD-L1 μπορεί να εκφράζεται και στα καρκινικά κύτταρα ή/ και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που διηθούν τον όγκο και μπορεί να συνεισφέρει στην αναστολή της αντικαρκινικής ανοσολογικής απάντησης. Η σύνδεσή του στους υποδοχείς PD-1 και Β7.1, που βρίσκονται στα Τ-κύτταρα και στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, καταστέλλει την κυτταροτοξική δράση των Τ- κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό τους και την παραγωγή κυτοκινών. Ιδιαίτερα όμως η αναστολή της σύνδεσης του PD-L1 στους υποδοχείς του, οδηγεί στην κατάργηση της αναστολής της αντικαρκινικής δράσης των Τ- κυττάρων στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Οι PD-L1 αναστολείς δεν επηρεάζουν την αλληλεπίδραση του PD-L2 με το PD-1, που σχετίζεται με την αυτοανοσία σε φυσιολογικούς ιστούς και πιο συγκεκριμένα με την ομοιόσταση των φλεγμονωδών αντιδράσεων σε όργανα όπως ο πνεύμονας .
Δοσολογία:
10 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενα ενδοφλεβίως σε 60 λεπτά κάθε 2 εβδομάδες
Προετοιμασία με αντιισταμινικό και με παρακεταμόλη πριν από τις πρώτες 4 εγχύσεις του Avelumab. Εάν η τέταρτη έγχυση ολοκληρωθεί χωρίς σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση, η προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή για τις επόμενες μπορεί να χορηγηθεί βάσει κρίσης του ιατρού.
Ενδείξεις (FDA/EMA):
A. Καρκίνωμα κυττάρων Merkel
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του avelumab διερευνήθηκε στη μελέτη EMR100070003 με δύο μέρη. Το Μέρος Α ήταν μια μονού σκέλους, πολυκεντρική μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με μεταστατικό MCC, που ελάμβαναν ήδη ή είχαν λάβει χημειοθεραπεία για απομακρυσμένη μεταστατική νόσο και είχαν προσδόκιμο ζωής πάνω από 3 μήνες (88 ασθενείς). Το μέρος B συμπεριέλαβε ασθενείς με μεταστατικό MCC οι οποίοι λάμβαναν 1η φορά συστηματική θεραπεία σε αυτό το στάδιο της νόσου.
Για το Μέρος Α, μετά από 36 μήνες παρακολούθησης, η επιβεβαιωμένη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση (πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης) ήταν 33% (Πλήρης ανταπόκριση: 11,4%, Μερική ανταπόκριση: 21,6%). Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η διάρκεια ανταπόκρισης (διάμεση διάρκεια: 40,5 μήνες) με διάμεσο χρόνο ανταπόκρισης 6 εβδομάδες, και η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (διάμεση διάρκεια: 2,7 μήνες) , με 21% των ασθενών να μην παρουσιάζουν πρόοδο νόσου με το πέρας των 36 μηνών παρακολούθησης. Σημειώνεται ότι 53% των ασθενών που συμμετείχαν σε αυτό το μέρος της μελέτης είχαν σπλαγχνικές μεταστάσεις.
Για το Μέρος Β, η ενδιάμεση ανάλυση διενεργήθηκε με 116 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση avelumab και με τουλάχιστον 7 μήνες παρακολούθησης κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η διαρκής ανταπόκριση, οριζόμενη ως αντικειμενική ανταπόκριση με διάρκεια τουλάχιστον 6 μήνες. Από τους ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη, πλήρη ανταπόκριση (CR) εμφάνισε το 13,8% και μερική ανταπόκριση (PR) το 25,9%, με μέση διάρκεια ανταπόκρισης 15,2 μήνες. Το διάμεσο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου (PFS) ήταν 4,1 μήνες.
FDA approval for mMCC: 23 May 2017, EMA approval for mMCC: 18 Sept 2017
B. Ουροθηλιακό καρκίνωμα
Το avelumab έλαβε accelerated FDA έγκριση για Προχωρημένο Ουροθηλιακό Καρκίνωμα (FDA Accelerated Approval: 9 May 2017) για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό Ουροθηλιακό Καρκίνο, των οποίων η νόσος έχει επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια λήψης ή μετά από χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα ή μέσα σε 12 μήνες από τη λήψη νεοεπικουρικής ή επικουρικής χημειοθεραπείας που περιέχει πλατίνα.
Η εγκριτική μελέτη για τον FDA είναι μία ανοικτή, μονού σκέλους πολυκεντρική μελέτη σε 242 ασθενείς. Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ολική ανταπόκριση στους ασθενείς που ήταν σε παρακολούθηση για τουλάχιστον 13 εβδομάδες, παρατηρήθηκε στο 13,3% των ασθενών, και στο 16,1% των ασθενών που ήταν σε παρακολούθηση για τουλάχιστον 6 μήνες. Μέση διάρκεια μέχρι την ανταπόκριση ήταν 2 μήνες (εύρος: 1,3 με 11 μήνες), ενώ η μέση διάρκεια ανταπόκρισης κυμαινόταν από 1,4 έως 17,4 μήνες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που συνέβησαν σε τουλάχιστον 20% των ασθενών ήταν κόπωση, αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση, μυοσκελετικά άλγη, ναυτία, μειωμένη όρεξη και λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος.
Γ. Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα
Το avelumab έχει λάβει FDA & ΕΜΑ έγκριση, για τον συνδυασμό με axitinib ως 1ης γραμμής θεραπεία για Προχωρημένο Καρκίνωμα Νεφρού
Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της μελέτης φάσης 3 JAVELIN Renal 101 Study (NCT02684006), στην οποία φάνηκε ότι ο συνδυασμός βελτίωσε στατιστικά σημαντικά το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου (PFS) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με sunitinib κατά περισσότερο από 5 μήνες στον intention- to –treat πληθυσμό (HR: 0,69, p=0.0002, 13,8 μήνες με το συνδυασμό Avelumab/ Axitinib έναντι 8,4 μηνών με το Sunitinib). Το όφελος παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1 ή το IMDC προγνωστικό group των ασθενών (21% καλής πρόγνωσης, 62% ενδιάμεσης πρόγνωσης, 16% πτωχής πρόγνωσης).
