Εισαγωγή
Το PD-L1 είναι ένας συνδέτης του ανοσιακού σημείου ελέγχου που μπορεί να εκφράζεται τόσο στα καρκινικά κύτταρα όσο και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού που βρίσκονται στο μικροπεριβάλλον του όγκου.
Η έκφραση του PD-L1 είναι δυναμική καθώς μπορεί να προαχθεί και από σήματα φλεγμονής (πχ IFN-γ).
Η σύνδεση του PD-L1 με τον υποδοχέα μπορεί να μειώσει την δραστηριότητα και τον πολλαπλασιασμό των Τ λεμφοκυττάρων, καθώς και την παραγωγή κυτοκινών.
Μηχανισμός δράσης
Το durvalumab είναι ένα ανθρώπινο IgG1k αντί-PD-L1 μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει στην αναστολή της αλληλεπίδρασης του PD-L1 με το PD-1 και το CD-80. Με τον τρόπο αυτό διακόπτει την αναστολή της ανοσιακής απάντησης χωρίς όμως να επάγει κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από αντισώματα (ADCC).
Επιπλέον, σε προκλινικά δεδομένα, το durvalumab οδήγησε σε αύξηση της ενεργοποίησης των Τ λεμφοκυττάρων & μείωση διαστάσεων εμφυτευμένων όγκων σε μοντέλα xenograft ποντικιών.
Ενδείξεις
1. Σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, μη εξαιρέσιμο, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) οι οποίοι δεν υποτροπίασαν μετά από χημειοακτινοθεραπεία.
2. Αφορά ένα μεγάλο αριθμό ασθενών που θα μπορούσαν να ωφεληθούν από το durvalumab και πιο συγκεκριμένα ασθενείς σταδίων από IIIA έως ΙΙΙC. Η έγκριση ήταν αναμενόμενη μετά τα δεδομένα επιβίωσης της μελέτης PACIFIC: αφορούσε 709 ασθενείς, σε τυχαιοποίηση 2:1 (durvalumab 10 mg/kg q2w vs. placebo για μια μέγιστη περίοδο 12 μηνών) με κύρια καταληκτικά σημεία το PFS και το OS. Με ένα διάμεσο follow up 2 μηνών η μελέτη ανέδειξε:
- OS που δεν είχε ακόμα επιτευχθεί στο ερευνητικό σκέλος, έναντι 28.7 μηνών του placebo με hazard ratio 68 υπέρ του durvalumab και κατά συνέπεια βελτίωση της συνολικής επιβίωσης κατά 32%
- Η διετής επιβίωση (στον συνολικό πληθυσμό) αφορούσε το 66.3% που ελάμβανα durvalumab έναντι 55.6% του placebo σκέλους.
- Η τριετής επιβίωση για τον συνολικό πληθυσμό ήταν 57% για το σκέλος του durvalumab, έναντι 43,5 για το συγκριτικό σκέλος
- Τα PFS δεδομένα ήταν ήδη γνωστά από προηγούμενη ανακοίνωση και με την ανακοίνωση της συνολικής επιβίωσης επικαιροποιήθηκαν και διαμορφώθηκαν σε 17.2 έναντι 5.6 μηνών με hazard ratio51 υπέρ του durvalumab
Ενδιαφέρον παρουσιάζει και ένα από τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία και αφορούσε τον διάμεσο χρόνο μέχρι τον θάνατο ή την εμφάνιση απομακρυσμένης μετάστασης (TTDM) και ο οποίος διαμορφώθηκε στους 28.3 μήνες για το durvalumab, έναντι 16.2 μήνες για το συγκριτικό σκέλος.
Ένα από τα σχόλια που θα μπορούσαμε να κάνουμε είναι πως σε μια από τις πολλαπλές υποαναλύσεις, στον συσχετισμό OS & έκφραση PD-L1, φαίνεται να υπάρχει επιβαρυντικό αποτέλεσμα του durvalumabσε ασθενείς με έκφραση PD-L1≤ 1% (HR 1.36).
3. Σχετικά πρόσφατα, το durvalumab έλαβε έγκριση από τον FDA για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα οι οποίοι εμφάνισαν:
- Πρόοδο νόσου κατά την διάρκεια ή μετά από χημειοθεραπεία με πλατινούχο σκεύασμα
- Πρόοδο νόσου εντός 12 μηνών μετά από εισαγωγική ή επικουρική χημειοθεραπεία με πλατινούχο σκεύασμα.
Η έγκριση προήλθε έπειτα από τα ιδιαιτέρως θετικά αποτελέσματα μιας φάσης 1/2 μελέτης που αξιολόγησε 182 ασθενείς με συνολική ανταπόκριση 17% ενώ οι ασθενείς που είχαν λάβει μόνο εισαγωγική ή επικουρική χημειοθεραπεία (πριν την ένταξη στην μελέτη) παρουσίασαν όφελος ανταπόκρισης 24%. Αξιόλογη ήταν και η ταχύτητα ανταπόκρισης (6 εβδομάδες) καθώς και η παραμονή του θεραπευτικού αποτελέσματος (45% των απαντήσεων >6 μήνες, 16% απαντήσεων >12 μήνες). Η αποτελεσματικότητα του durvalumab φάνηκε να μην επηρεάζεται από την έκφραση του PD-L1 και για αυτό και δεν είναι απαραίτητο το τεστ έκφρασης για να χορηγηθεί η θεραπεία.
