Γενικά: 

Από την πρώτη περιγραφή του Programmed cell death protein (PD-1) (1), υπήρχαν προσδοκίες πως θα μπορούσε να αποτελέσει θεραπευτικό στόχο στα πλαίσια της αντινεοπλασματικής θεραπείας.

Γενικότερα, η σύνδεσή του στους υποδοχείς του PD-1 και Β7.1, που βρίσκονται στα Τ-κύτταρα και στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, καταστέλλει την κυτταροτοξική δράση των Τ- κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό τους και την παραγωγή κυτοκινών.

Ιδιαίτερα όμως η αναστολή της σύνδεσης του PD-L1 στους υποδοχείς του, οδηγεί στην κατάργηση της αναστολής της αντικαρκινικής δράσης των Τ- κυττάρων στο μικροπεριβάλλον του όγκου.

Στο πλαίσιο αυτό, πολλά μόρια μεταξύ των οποίων και το nivolumab, έδειξαν δραστικότητα και αποτελεσματικότητα από προκλινικές αλλά και πρώιμες μελέτες φάσης 1.

Μηχανισμός δράσης: 

Το nivolumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (HuMAb) ανοσοσφαιρίνης G4 (IgG4) το οποίο προσδένεται στον υποδοχέα PD-1 και αναστέλλει την αλληλεπίδραση με τους συνδέτες PD-L1 και PD-L2. Μέσω αυτού του μηχανισμούενισχύει την απάντηση των T-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της αντινεοπλασματικής απάντησης

Δοσολογία:

Η δοσολογία χορήγησης του nivolumab σύμφωνα με την ισχύουσα ένδειξη διαφέρει αναλόγως του τύπου του όγκου.  Συγκεκριμένα:

Ως μονοθεραπεία: 240 mg κάθε 2 εβδομάδες σε 30 λεπτά ενδοφλέβια ή 480 mg κάθε 4 εβδομάδες σε 60 λεπτά ενδοφλέβια ανάλογα με την ένδειξη. Η κάθε 4 εβδομάδες χορήγηση αφορά  το μελάνωμα και τον καρκίνο του νεφρού. Κάθε 2 εβδομάδες μπορεί να χορηγηθεί στις προαναφερθείσες ενδείξεις, αλλά και στο και στο μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα, στο κλασσικό Hodgkin λέμφωμα, στο πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου και στο ουροθηλιακό καρκίνωμα.

Σε συνδυασμό με Ipilimumab (μελάνωμα, καρκίνος νεφρού): στην περίπτωση του μελανώματος, 1mg/kg Nivolumab σε συνδυασμό με 3 mg/kg  Ipilimumab ενδοφλέβια για 4 φορές ανά 3 εβδομάδες. Στη συνέχεια το Nivolumab χορηγείται είτε στη δόση των 240 mg κάθε 2 εβδομάδες σε 3 εβδομάδες από την τελευταία χορήγηση του συνδυασμού, είτε στη δόση των 480 mg ανά 4 εβδομάδες σε 6 εβδομάδες από την τελευταία χορήγηση του συνδυασμού.

Η δοσολογία είναι αντίστροφη στον καρκίνο του νεφρού (induction phase: ipilimumab 1 mg/kg & nivolumab 3 mg/kg)

Ενδείξεις: 

Η χορήγηση του Nivolumab ενδείκνυται πλέον σε μια πληθώρα νεοπλασιών. Συγκεκριμένα:

1. Προχωρημένο (μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό) μελάνωμα ως μονοθεραπεία  ή σε συνδυασμό με Ipilimumab.

Ως μονοθεραπεία:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab (3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες) ως μονοθεραπεία σε σύγκριση με τη δακαρβαζίνη (1000 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες) για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CheckMate 066), που περιέλαβε 438 ασθενείς χωρίς μεταλλάξεις στο BRAF, οφθαλμικό μελάνωμα ή εγκεφαλικές μεταστάσεις. Το 64% των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν με νόσο σταδίου M1c και το 74% των ασθενών είχε δερματικό μελάνωμα. 

Το παρατηρούμενο όφελος ως προς την ολική επιβίωση (OS), που ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, καταδείχθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες των ασθενών. Πιο συγκεκριμένα τα ποσοστά επιβίωσης στους 12 μήνες ήταν 72,9% για τους ασθενείς που έλαβαν nivolumab έναντι 42,1% για αυτούς που έλαβαν δακαρβαζίνη. Όφελος ως προς την επιβίωση παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς είχαν όγκους που χαρακτηρίστηκαν αρνητικοί ή θετικοί ως προς το PD-L1 (όριο 5% ή 10% αναφορικά με την έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των κυττάρων του όγκου’ 35% των όγκων ήταν θετικοί στο PDL1). Σημειώνεται ωστόσο ότι η έναρξη της δράσης του Nivolumab φάνηκε καθυστερημένα, με αποτέλεσμα το όφελος στην ολική επιβίωση να αναδεικνύεται μετά από το πέρας των 2-3 μηνών, χωρίς όμως να υπάρχει διαφορά μεταξύ των 2 σκελών της μελέτης ως προς τον διάμεσο χρόνο έως την ανταπόκριση (2,1 μήνες και στις 2 ομάδες ασθενών). 

Ως προς τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που ήταν το διάστημα ελεύθερο νόσου (PFS) καθώς και η αντικειμενική ανταπόκριση (ORR), το nivolumab υπερτερούσε στατιστικά σημαντικά έναντι της δακαρβαζίνης ( PFS:78,4% έναντι 51,4%- HR:0,43)(ORR:40% έναντι 13,9%).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενου ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος αξιολογήθηκε και σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CheckMate 037), σε 405 ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει επιδείνωση της νόσου:

• Κατά τη διάρκεια θεραπείας με ipilimumab ή μετά από αυτή 
• Σε περίπτωση θετικότητας ως προς τη μετάλλαξη BRAF V600, είχαν επίσης παρουσιάσει επιδείνωση της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα της κινάσης BRAF ή μετά από αυτή. 

Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, οφθαλμικό μελάνωμα, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα ή γνωστό ιστορικό ανεπιθύμητων ενεργειών υψηλού βαθμού (Βαθμού 4 σύμφωνα με τα CTCAE v4.0) που σχετίζονταν με προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab (πλην ναυτίας, κόπωσης, αντιδράσεων στην έγχυση ή ενδοκρινοπαθειών που υποχώρησαν). 

Η σύγκριση της αποτελεσματικότητας του Nivolumab έγινε έναντι δακαρβαζίνη (1.000 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες), ή πακλιταξέλης/καρμποπλατίνης (175 mg/m² / AUC 6 κάθε 3 εβδομάδες). Η πλειοψηφία των ασθενών (75%) είχαν νόσο σταδίου M1c κατά την είσοδο στη μελέτη και το 73% είχαν δερματικό μελάνωμα, ενώ ο αριθμός των συστηματικών σχημάτων που είχαν ληφθεί προηγουμένως ήταν ≥ 2 για το 72% των ασθενών. Το 22% των ασθενών είχαν όγκους που βρέθηκαν θετικοί ως προς τη μετάλλαξη BRAF και το 50% των ασθενών είχαν όγκους που θεωρήθηκαν θετικοί ως προς το PD-L1. Στο 64% των ασθενών δεν υπήρξε προηγούμενο κλινικό όφελος υπό θεραπεία με ipilimumab. 

Στην ενημερωμένη ανάλυση (παρακολούθηση 24 μηνών) στο σύνολο των τυχαιοποιημένων ασθενών, το ORR (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) ήταν 27,2% (95% CI: 22,0, 32,9) στην ομάδα του nivolumab και 9,8% (95% CI: 5,3, 16,1) στην ομάδα της χημειοθεραπείας. 

Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 31,9 μήνες και 12,8 μήνες, αντιστοίχως. Ο HR του PFS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν 1,03 (95% CI: 0,78, 1,36). Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ του nivolumab και της χημειοθεραπείας στην τελική ανάλυση της OS ωστόσο η κύρια ανάλυση της OS δεν είχε προσαρμοστεί ώστε να λάβει υπόψη τις επακόλουθες θεραπείες, όπου 54 (40,6%)  ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν επακόλουθη θεραπεία κατά του PD1. 

Σε ό,τι αφορά στους ασθενείς με μετάλλαξη στο BRAF μελάνωμα, αντικειμενικές ανταποκρίσεις στο nivolumab παρατηρήθηκαν ORR:17%  (95% CI: 8,4, 29,0) για το nivolumab και 11%  (95% CI: 2,4, 29,2) για τη χημειοθεραπεία. Αντικειμενικές ανταποκρίσεις στο nivolumab παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1 στον όγκο.

Σε συνδυασμό με Ipilimumab:

Σε σχέση με τη μονοθεραπεία,  αύξηση του διαστήματος ελεύθερο νόσου και της ολικής επιβίωσης με τον συνδυασμό είναι εξακριβωμένος μόνο σε ασθενείς που είχαν χαμηλή έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Πιο συγκεκριμένα, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 3 mg/kg ή του nivolumab 3 mg/kg έναντι της μονοθεραπείας με ipilimumab 3 mg/kg για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CheckMate 067).  Οι ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, μελάνωμα του οφθαλμού/του ραγοειδούς χιτώνα ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή την αραχνοειδή μήνιγγα αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 945 ασθενείς. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν νόσο Σταδίου IV κατά AJCC (93%). Το 58% είχαν νόσο M1c κατά την ένταξη στη μελέτη. Το 22% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη επικουρική θεραπεία. Το 32% των ασθενών είχαν θετικό για τη μετάλλαξη BRAF μελάνωμα. Το 26,5% των ασθενών είχαν ≥ 5% έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων. Ένα πολύ μικρό ποσοστό ασθενών, μόλις 4%, είχαν ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο. 

Μετά από παρακολούθηση 36 μηνών, η μέση ολική επιβίωση (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) δεν είχε επιτευχθεί στο σκέλος nivolumab/ipilimumab group και ήταν 37.6 μήνες στο σκέλος που έλαβε μόνο nivolumab, σε σύγκριση με 19.9 μήνες στο σκέλος που έλαβε ipilimumab (ΗR για θάνατο με nivolumab/ipilimumab έναντι ipilimumab, 0.55 [P<0.001]; HR για θάνατο με nivolumab έναντι ipilimumab, 0.65 [P<0.001]). 

Τα ποσοστά ολικής επιβίωσης στα 3 έτη ήταν 58% στην ομάδα των ασθενών που έλαβε nivolumab/ipilimumab και 52% σε αυτούς που έλαβαν nivolumab, σε σύγκριση με 34% στους ασθενείς που έλαβαν μόνο ipilimumab. 

Δεν υπήρχαν αλλαγές σε ό,τι αφορά στην ασφάλεια χορήγησης των παραπάνω αντισωμάτων, αν και ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τα φάρμακα βαθμού 3 ή 4 παρουσιάσθηκαν στο 59% των ασθενών που έλαβαν τον συνδυασμό, στο 21% των ασθενών που έλαβαν μόνο nivolumab, και 28% αυτών που έλαβαν μόνο ipilimumab. 

Το διάμεσο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου (PFS, πρωτεύον καταληκτικό σημείο) ήταν 11.5 μήνες για το σκέλος του συνδυασμού nivolumab-plus-ipilimumab, 6.9 μήνες για το σκέλος του nivolumab, σε σύγκριση με τους 2.9 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν ipilimumab. Και στατιστικά, υπήρχε σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου ή προόδου νόσου με τη χορήγηση του συνδυασμού έναντι της μονοθεραπείας, όπως επίσης παρατηρήθηκε και υπεροχή στις αντικειμενικές ανταποκρίσεις (58% για τον συνδυασμό nivolumab/ ipilimumab έναντι 44% για τη μονοθεραπεία με nivolumab  έναντι 19% για τη μονοθεραπεία με ipilimumab) ανεξάρτητα από την έκφραση του PDL1.

Έπειτα από 18 μήνες παρακολούθησης, οι ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF[V600] και οι ασθενείς με BRAF χωρίς μετάλλαξη που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab είχαν διάμεση PFS 15,5 μήνες και 11,3 μήνες αντίστοιχα, ενώ οι ασθενείς στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab είχαν διάμεση PFS 5,6 μήνες και 7,1 μήνες αντίστοιχα. 

Έπειτα από 28 μήνες παρακολούθησης, οι ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF[V600] και οι ασθενείς με BRAF χωρίς μετάλλαξη που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab είχαν ORR 67,6% και 54,7%,ενώ εκείνοι στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab είχαν ORR 36,7% και 48,2%, αντίστοιχα. Έπειτα από 28 μήνες παρακολούθησης, η διάμεση OS δεν επετεύχθη σε κανένα από τα σκέλη που περιείχαν nivolumab, ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το BRAF. Οι HR για την OS για το συνδυασμό nivolumab και ipilimumab έναντι της μονοθεραπείας με nivolumab ήταν 0,71 για τους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF[V600] και 0,97 για τους ασθενείς με BRAF χωρίς μετάλλαξη. 

1. Μελάνωμα που έχει διηθήσει περιοχικούς λεμφαδένες ή μεταστατική νόσο που έχει πλήρως εξαιρεθεί.

Μελέτη που οδήγησε στην έγκριση για αυτήν την ένδειξη είναι μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CheckMate 238), στην οποία 906 ασθενείς, ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 στον όγκο, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν nivolumab 3 mg/kg  χορηγούμενο κάθε 2 εβδομάδες ή ipilimumab 10 mg/kg  χορηγούμενο κάθε 3 εβδομάδες για 4 δόσεις και εν συνεχεία κάθε 12 εβδομάδες ξεκινώντας την εβδομάδα 24 για έως 1 έτος.

Το 48% των ασθενών είχαν μακροσκοπική συμμετοχή λεμφαδένων και το 32% εξέλκωση του όγκου. Το 42% των ασθενών ήταν θετικοί ως προς τη μετάλλαξη BRAF V600, ενώ για την έκφραση του PD-L1 στον όγκο, 34% των ασθενών είχαν έκφραση του PD-L1 ≥ 5% και 62% είχαν <5% όπως προσδιορίστηκε με μία δοκιμασία της κλινικής μελέτης. Η επικουρική θεραπεία με nivolumab οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS, πρωτεύον καταληκτικό σημείο) σε σύγκριση με τη χορήγηση ipilimumab. Πιο συγκεκριμένα μετά από παρακολούθηση 18 μηνών, τα ποσοστά RFS στους 12 μήνες ήταν 70.5% στην ομάδα που έλαβε nivolumabκαι 60.8% στην ομάδα που έλαβε ipilimumab (HR: 0.65; 97.56% CI, 0.51 to 0.83; P<0.001).

Η συχνότητα βαθμού 3 ή 4 ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 14,4% για το nivolumabέναντι 45,9% για το ipilimumab. 

Τα δεδομένα για την ολική επιβίωση δεν ήταν ώριμα κατά τη χρονική στιγμή αυτής της ανάλυσης.

Γ.   Τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό  καρκίνωμα πνεύμονα μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία.

Καρκίνος Πνεύμονα εκ πλακωδών κυττάρων

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του nivolumab σε αυτή την ομάδα των ασθενών αποδείχθηκε με μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, φάσης 3 μελέτη (CheckMate 017), που συνέκρινε τη χορήγηση nivolumab 3 mg/kg  χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες με τη δοσεταξέλη 75 mg/m²  χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες σε 272 ασθενείς, που εμφάνισαν επιδείνωση της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά τη λήψη ενός διπλού σχήματος χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα στο παρελθόν. 

Το παρατηρούμενο όφελος ως προς την ολική επιβίωση(OS), που ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, καταδείχθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες των ασθενών. Πιο συγκεκριμένα η μέση ολική επιβίωση ήταν 9,2 μήνες για την ομάδα των ασθενών που έλαβαν nivolumab έναντι 6 μηνών για αυτούς που έλαβαν δοσεταξέλη (HR, 0.59; 95% CI, 0.44 έναντι  0.79; P<0.001). Όφελος ως προς την επιβίωση παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς είχαν όγκους που χαρακτηρίστηκαν αρνητικοί ή θετικοί ως προς το PD-L1 (όριο 1%, 5% ή 10% αναφορικά με την έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των κυττάρων του όγκου). Σημειώνεται ότι παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση και στο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου (μέσο PFS: 3.5 μήνες με nivolumab έναντι 2.8 μήνες για τη δοσεταξέλη- HR 0.62; 95% CI, 0.47 to 0.81; P<0.001), καθώς και διπλασιασμός των αντικειμενικών ανταποκρίσεων (20% έναντι 9%).Η μέση διάρκεια ανταπόκρισης για τους ασθενείς που έλαβαν nivolumab ήταν 25,2 μήνες έναντι 8,4 μηνών για αυτούς που έλαβαν δοσεταξέλη, με συνεχιζόμενες ανταποκρίσεις στο 26% των ασθενών έναντι 0% αυτών που έλαβαν τη χημειοθεραπεία. Σε ηλικιωμένους ασθενείς (>75 ετών), το όφελος του nivolumab ήταν αριθμητικά μικρότερο ωστόσο ο αριθμός των ηλικιωμένων ασθενών ήταν μικρός και στα 2 σκέλη της μελέτης για να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα( 29 συνολικά ασθενείς).

Καρκίνος Πνεύμονα εκ μη πλακωδών κυττάρων

Η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε αυτήν την κατηγορία των ασθενών αναδείχθηκε σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη  (CheckMate 057), στην οποία συνολικά 582 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν είτε nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες είτε δοσεταξέλη 75 mg/m2 χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες. 

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της ολικής επιβίωσης (OS)  για τους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε λήψη nivolumab συγκριτικά με τη δοσεταξέλη. Πιο αναλυτικά, μετά από 3 έτη παρακολούθησης, διπλάσιοι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab ήταν ζωντανοί έναντι αυτών που έλαβαν δοσεταξέλη (3y OS: 18% έναντι 9%). Σημειώνεται ότι παρατηρήθηκε αύξηση των αντικειμενικών ανταποκρίσεων (19% έναντι 12%). Η μέση διάρκεια ανταπόκρισης για τους ασθενείς που έλαβαν nivolumab ήταν 18,3 μήνες έναντι 5,6 μηνών για αυτούς που έλαβαν δοσεταξέλη, με συνεχιζόμενες ανταποκρίσεις στο 23% των ασθενών έναντι 0% αυτών που έλαβαν τη χημειοθεραπεία. Σε ό,τι αφορά στο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου, παρατηρήθηκε μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 11%.

Οι ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο μεγαλύτερη από όλα τα προκαθορισμένα επίπεδα έκφρασης στην ομάδα του nivolumab  επέδειξαν μεγαλύτερη πιθανότητα βελτίωσης της επιβίωσης σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη, ενώ η επιβίωση ήταν παρόμοια σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη σε ασθενείς με χαμηλή ή μηδενική έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Αναφορικά με το ORR, η αύξηση της έκφρασης του PD-L1 σχετιζόταν με μεγαλύτερο ORR. Σε σύγκριση με το συνολικό πληθυσμό, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν αυξημένη με το nivolumab έναντι της δοσεταξέλης για τους ασθενείς χωρίς έκφραση του PD-L1 (18,3 μήνες έναντι 5,6 μηνών) και για τους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 (16,0 μήνες έναντι 5,6 μηνών).

Δ.  Προχωρημένο καρκίνωμα νεφρού μετά από προηγούμενη θεραπεία ή σε συνδυασμό με Ipilimumab ως πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με ενδιάμεσου/ υψηλού κινδύνου προχωρημένο καρκίνο νεφρού.

Ως μονοθεραπεία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενου ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση προχωρημένου RCC με διαυγοκυτταρικό στοιχείο αξιολογήθηκαν σε μία Φάσης 3, τυχαιοποιημένη, μελέτη ανοικτής επισήμανσης (CheckMate 025), σε ενήλικες ασθενείς που είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από 1 ή 2 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα με αντιαγγειογενετικούς παράγοντες και όχι πάνω από 3 συνολικά προηγούμενα συστηματικά θεραπευτικά σχήματα. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν  821 ασθενείς σε λήψη είτε nivolumab 3 mg/kg  χορηγούμενου ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες ή everolimus  10 mg την ημέρα, χορηγούμενου από στόματος. Η πλειοψηφία των ασθενών (72%) είχαν λάβει προηγουμένως μία αντιαγγειογενετική θεραπεία. Η χορήγηση του nivolumab συνεχίστηκε πέραν της εμφάνισης επιδείνωσης στο 44% των ασθενών. 

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της ολικής επιβίωσης (OS) για τους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε λήψη nivolumab συγκριτικά με το everolimus (μέση ολική επιβίωση: 25.0 μήνες για το nivolumab έναντι 19.6 μήνες με το everolimus,HR:0.73;P = 0.002) . Το όφελος ως προς την OS παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο. Τα ποσοστά αντικειμενικών ανταποκρίσεων ήταν μεγαλύτερα με το nivolumab σε σχέση με το everolimus (25% έναντι 5%; Odds ratio, 5.98 [95% CI, 3.68 to 9.72]; P<0.001). Το μεσοδιάστημα χωρίς πρόοδο νόσου ήταν 4.6 μήνες για το nivolumab και 4.4 μήνες για το everolimus (hazard ratio, 0.88; 95% CI, 0.75 to 1.03; P = 0.11).

Επιπρόσθετα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας (περιγραφική ανάλυση) είναι διαθέσιμα από τη μελέτη CA209374, μια φάσης 3b/4 ανοιχτή μελέτη ασφάλειας της μονοθεραπείας του nivolumab (240 mg χορηγούμενα κάθε 2 εβδομάδες) για την θεραπεία ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό RCC (n = 142), στην οποία συμπεριλήφθηκαν και 44 ασθενείς με μη-διαυγοκυτταρική ιστολογία. Στους συμμετέχοντες με μη-διαυγοκυτταρική ιστολογία, με μια ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης περίπου 16,7 μηνών, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ORR και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 13,6% και 10,2 μήνες αντιστοίχως. Κλινική δραστηριότητα παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την κατάσταση έκφρασης PD-L1 στον όγκο. 

Σε συνδυασμό με Ipilimumab

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg για την αντιμετώπιση προχωρημένου/μεταστατικού RCC αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης (CheckMate 214). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή μεγαλύτερους) με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνωμα των νεφρών με διαυγοκυτταρικό στοιχείο για το οποίο δεν είχαν λάβει καμία προηγούμενη θεραπεία. Στον πληθυσμό για την κύρια ανάλυση της αποτελεσματικότητας συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου με τουλάχιστον 1 ή περισσότερους από 6 προγνωστικούς παράγοντες κινδύνου, σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Κοινοπραξίας της Βάσης Δεδομένων για το Μεταστατικό RCC (IMDC). Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς ανεξάρτητα από την κατάστασή τους ως προς το PD-L1 στον όγκο. Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν οι ασθενείς με οποιοδήποτε ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο ή συνυπάρχουσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο. Συνολικά στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 1.096 ασθενείς (1:1) , εκ των οποίων οι 847 ασθενείς είχαν ενδιάμεσο/υψηλού κινδύνου RCC και έλαβαν είτε nivolumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες για 4 δόσεις και εν συνεχεία μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, ή θεραπεία με sunitinib  50 mg ημερησίως, από στόματος χορηγούμενη για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 2 εβδομάδες χωρίς θεραπεία, ανά κύκλο. Η χορήγηση του nivolumab με ipilimumab συνεχίστηκε πέραν της εμφάνισης επιδείνωσης στο 29% των ασθενών. 

Μία επικαιροποιημένη ανάλυση της ολικής επιβίωσης διεξήχθη όταν όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 24 μηνών΄ κατά τη στιγμή αυτής της ανάλυσης, η αναλογία κινδύνου ήταν 0,66, (99,8% CI 0,48-0,91) με 166/425 συμβάντα στο σκέλος συνδυασμού και 209/422 συμβάντα στο σκέλος του sunitinib.  Στους 18 μήνες, το ποσοστό OS ήταν 74,3% (95% CI 69,8-78,2) για το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και 59,9% (95% CI 54,9-64,5) για το sunitinib. Στους 24 μήνες, το ποσοστό OS ήταν 66,5% (95% CI 61,8-70,9) για το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και 52,9% (95% CI 47,9-57,7) για το sunitinib.

Σε ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου ασθενείς, όφελος ως προς την OS παρατηρήθηκε στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έναντι του sunitinib ανεξάρτητα από την έκφραση του PDL1 στον όγκο. Για έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% δεν επετεύχθη διάμεση OS για το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab ενώ για το σκέλος του sunitinib η διάμεση OS ήταν 19,61 μήνες (HR = 0,52, 95% CI: 0,34, 0,78). Για έκφραση του PD-L1 στον όγκο < 1% η διάμεση OS ήταν 34,7 μήνες για το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και 32,2 μήνες για το σκέλος του sunitinib (HR = 0,70, 95% CI: 0,54, 0,92).

Στην CheckMate 214 τυχαιοποιήθηκαν επίσης 249 ασθενείς με ευνοϊκό προφίλ κινδύνου, σύμφωνα με τα κριτήρια IMDC σε λήψη nivolumab με ipilimumab (n = 125) ή sunitinib (n = 124). Αυτοί οι ασθενείς δεν αξιολογήθηκαν ως μέρος του πληθυσμού ανάλυσης της κύριας αποτελεσματικότητας. Η αναλογία κινδύνου της OS σε ασθενείς με ευνοϊκό προφίλ κινδύνου που έλαβαν nivolumab με ipilimumab σε σύγκριση με sunitinib ήταν 1,13 (95% CI: 0,64, 1,99, p = 0,6710).

Τα ποσοστά αντικειμενικών ανταποκρίσεων ήταν  42% με το nivolumab έναντι 27% με το sunitinib (P<0.001), και τα ποσοστά πλήρων ανταποκρίσεων 9% έναντι 1% αντίστοιχα. Το μεσοδιάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν 11.6 μήνες και 8.4 μήνες, αντίστοιχα (HR: 0.82; P = 0.03, μη στατιστικά σημαντικό όπως είχε προκαθοριστεί).

Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών αντιπροσώπευαν το 8% του συνόλου των ασθενών ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου στη μελέτη και ο συνδυασμός του nivolumab με ipilimumab επέδειξε αριθμητικά μικρότερη επίδραση στην OS (HR 0,97, 95% CI:0,48, 1,95) σε αυτή την υποομάδα έναντι του συνολικού πληθυσμού. Λόγω του μικρού μεγέθους αυτής της υποομάδας, δεν μπορεί να εξαχθεί οριστικό συμπέρασμα από τα δεδομένα αυτά.

ΣΤ. Υποτροπιάζον ή μεταστατικό πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου που εμφανίζουν πρόοδο νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά τη χορήγηση χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα.

Η έγκριση του nivolumab για αυτούς τους ασθενείς ήρθε από τη μελέτη CheckMate 141, μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη, στην οποία συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 361 ασθενείς για να λάβουν είτε nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες είτε την επιλεγμένη από τον ερευνητή θεραπεία με cetuximab, σε δόση εφόδου των 400 mg/m²ακολουθούμενη από 250 mg/m² εβδομαδιαίως ή μεθοτρεξάτη (n = 52) στη δόση των 40 έως 60 mg/m² εβδομαδιαίως ή δοσεταξέλη 30 έως 40 mg/m² εβδομαδιαίως. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση έγινε με βάση την προηγούμενη θεραπεία με cetuximab. Η συνέχιση της θεραπείας μετά την αρχική διαπίστωση εξέλιξης από τον ερευνητή με βάση τον ορισμό των κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1, επιτρεπόταν σε ασθενείς που λάμβαναν nivolumab, εάν ο ασθενής αποκόμιζε κλινικό όφελος και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Το 90% είχαν νόσο Σταδίου IV, το 66% είχαν δύο ή περισσότερες εστίες, το 45%, 34% και 20% είχαν λάβει 1, 2, 3 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές συστηματικής θεραπείας, αντίστοιχα, και το 25% ήταν θετικοί ως προς τον HPV-16. 

Με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 11.4 μηνών, στη μελέτη καταδείχτηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση της ολικής επιβίωσης (OS) για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε σύγκριση με τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή (μέση ολική επιβίωση: 7.5 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν nivolumab έναντι 5.1 μήνες σε αυτούς που έλαβαν χημειοθεραπεία, HR για την ολική επιβίωση:0.70; 97.73% CI, 0.51 to 0.96; P = 0.01), με 19% αύξηση της επιβίωσης στους 12 μήνες με τη λήψη του nivolumab (36.0% vs. 16.6%). Το διάμεσο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν μικρότερο με το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας [ 2 μήνες έναντι 2,3 μηνών). Αντίστοιχα τα ποσοστά ανταποκρίσεων ήταν 13,3% για τους ασθενείς που έλαβαν nivolumab έναντι 5.8% για αυτούς που έλαβαν τη χημειοθεραπεία.

Οι ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο σύμφωνα με όλα τα προκαθορισμένα επίπεδα έκφρασης στην ομάδα του nivolumab επέδειξαν μεγαλύτερη πιθανότητα βελτίωσης της επιβίωσης σε σύγκριση με τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Το μέγεθος του οφέλους όσον αφορά την OS ήταν σταθερό για τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ≥ 1%, ≥ 5% ή ≥ 10%.

Οι ασθενείς με πρωτοπαθή εστία στοματοφαρυγγικού καρκίνου σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή, υποβλήθηκαν σε έλεγχο για HPV (βάσει ανοσοϊστοχημικού προσδιορισμού [IHC] p16). Όφελος στην OS παρατηρήθηκε ανεξαρτήτως της κατάστασης ως προς τον HPV (HPV-θετικοί: HR = 0,63, 95% CI: 0,38, 1,04, HPV-αρνητικοί: HR = 0,64, 95% CI: 0,40, 1,03, και αγνώστου κατάστασης ως προς τον HPV: HR = 0,78, 95% CI: 0,55, 1,10). 

Ζ. Τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα μετά από αποτυχία προηγηθείσας χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με nivolumab 3 mg/kg για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα αξιολογήθηκαν σε μια φάσης 2, πολυκεντρική, ανοικτή, μονού σκέλους μελέτη (CheckMate 275). Η μελέτη περιλάμβανε ενήλικες ασθενείς  οι οποίοι είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια χημειοθεραπείας με πλατίνα, ή μετά από αυτήν, για προχωρημένη ή μεταστατική νόσο ή οι οποίοι είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου εντός 12 μηνών από τη λήψη νεοεπικουρικής ή επικουρικής χημειοθεραπείας που περιείχε πλατίνα, ανεξαρτήτως της κατάστασης του PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα ή μεταστάσεις στο ήπαρ, αποκλείστηκαν από τη μελέτη, όπως και οι ασθενείς που είχαν λάβει περισσότερες από 2 προηγούμενες γραμμές χημειοθεραπείας. Συνολικά 270 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως για 60 λεπτά κάθε 2 εβδομάδες, με ελάχιστη παρακολούθηση 8,3 μηνών, ήταν αξιολογήσιμοι για την αποτελεσματικότητα. Η θεραπεία μετά την αρχική εξέλιξη της νόσου, η οποία αξιολογήθηκε από τον ερευνητή βάσει των κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1, επιτρεπόταν εάν ο ασθενής είχε κλινικό όφελος, δεν είχε ταχεία εξέλιξη της νόσου και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης κατά την κρίση του ερευνητή. 

Η πρωτεύουσα παράμετρος έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το ORR, όπως ορίστηκε από την BICR. Πρόσθετες παράμετροι αποτελεσματικότητας ήταν η διάρκεια της ανταπόκρισης, η PFS και η OS. Επιβεβαιωμένη κλινική ανταπόκριση επιτεύχθηκε σε  52 (19·6%, 95% CI 15·0–24·9) από τους 265 ασθενείς. Με βάση την έκφραση του PDL1, αντικειμενική ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 23 (28·4%, 95% CI 18·9–39·5) από τους 81 ασθενείς με PD-L1 έκφραση  5%  ή περισσότερο, 29 (23·8%, 95% CI 16·5–32·3) από τους 122 ασθενείς με έκφραση PD-L1  1%  ή περισσότερο,  και 23 (16·1%, 95% CI 10·5–23·1) από τους 143 ασθενείς με PD-L1 έκφραση κάτω από 1%.  

Βαθμού 3 ή 4 ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία εμφανίστηκαν στο 18% των ασθενών  πιο συχνές ήταν η κόπωση και η διάρροια. 

Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 10,4 μήνες, με διάμεσο χρόνο έως την ανταπόκριση τους 1,9 μήνες. Στους 6 μήνες το ποσοστό των ασθενών που δεν είχαν εμφανίσει πρόοδο νόσου ήταν 26,1%, και στους 12 μήνες 41% των ασθενών ήταν ζωντανοί.

Το nivolumab ως θεραπεία σε ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνο αξιολογήθηκε και στην CheckMate 032, που ήταν μια Φάσης 1/2 ανοικτή, πολλαπλών κοορτών μελέτη, η οποία περιλάμβανε μια κοόρτη 78 ασθενών (συμπεριλαμβανομένων 18 συμμετεχόντων που έλαβαν προγραμματισμένη διασταυρούμενη θεραπεία συνδυασμού με nivolumab 3 mg/kg συν ipilimumab 1 mg/kg) με παρόμοια κριτήρια συμμετοχής με αυτά της μελέτης CheckMate 275, οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg για ουροθηλιακό καρκίνωμα. Στη διάρκεια ελάχιστης παρακολούθησης 9 μηνών, το αξιολογημένο από τον ερευνητή, επιβεβαιωμένο ORR ήταν 24,4% (95% CI: 15,3, 35,4). Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επιτεύχθηκε (εύρος: 4,4-16,6+ μήνες). Η διάμεση OS ήταν 9,7 μήνες (95% CI: 7,26, 16,16) και τα εκτιμώμενα ποσοστά OS ήταν 69,2% (CI: 57,7, 78,2) στους 6 μήνες και 45,6% (CI: 34,2, 56,3) στους 12 μήνες.