Εισαγωγή & μηχανισμός δράσης:

Το PD-L1 μπορεί να εκφράζεται στα καρκινικά κύτταρα ή/ και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που διηθούν τον όγκο και μπορεί να συνεισφέρει στην αναστολή της αντικαρκινικής ανοσολογικής απάντησης. Η σύνδεσή του στους υποδοχείς PD-1 και Β7.1, που βρίσκονται στα Τ-κύτταρα και στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, καταστέλλει την κυτταροτοξική δράση των Τ- κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό τους και την παραγωγή κυτοκινών. Ιδιαίτερα όμως η αναστολή της σύνδεσης του PD-L1 στους υποδοχείς του, οδηγεί στην κατάργηση της αναστολής της αντικαρκινικής δράσης των Τ- κυττάρων στο μικροπεριβάλλον του όγκου.

Το atezolizumab είναι ένα Fc- βιοτεχνολογικά παρασκευασμένο, εξανθρωποποιημένο IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται άμεσα με το PD-L1 και οδηγεί σε διπλό αποκλεισμό των υποδοχέων PD-L1 και Β7.1, απελευθερώνοντας  την PD-L1/PD-1 διαμεσολαβούμενη αναστολή της ανοσολογικής απάντησης, συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης της αντικαρκινικής ανοσολογικής απάντησης χωρίς να επάγει την εξαρτώμενη από το αντίσωμα κυτταρική κυτταροτοξικότητα. Επιπλέον διαφυλάσσει την PD-L2/PD-1 αλληλεπίδραση επιτρέποντας στα PD-L2/PD-1 διαμεσολαβούμενα ανασταλτικά σήματα να διακινούνται.

Δοσολογία:

• 1200 mg ενδοφλέβια σε χρονικό διάστημα 60 λεπτών, κάθε 21 ημέρες.

• Για τον τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού: 840 mg ενδοφλέβια, ακολουθούμενα από 100 mg/m²nab-πακλιταξέλη. Για κάθε κύκλο 28 ημερών, το Atezolizumab χορηγείται τις ημέρες 1 και 15 και η nab-πακλιταξέλη χορηγείται τις ημέρες 1, 8 και 15.

Ενδείξεις FDA & EMA:

A. Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

1. Σε ενήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC που έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία, ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1, ως μονοθεραπεία, μέχρι την απώλεια κλινικού οφέλους.  

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Ασθενείς με ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR ή με ALK- θετικούς όγκους πρέπει να έχουν λάβει προηγουμένως στοχεύουσα θεραπεία.

Η έγκριση δόθηκε με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης OAK (φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένη μελέτη), η οποία έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση της ολικής επιβίωσης έναντι της χορήγησης docetaxel (μέση Ολική επιβίωση: 13.8 μήνες έναντι 9.6 μηνών;[HR] = 0.73, 95% , [CI]: 0.62, 0.87). Η μέση διάρκεια ανταπόκρισης υπερδιπλασιάστηκε με τη χορήγηση Atezolizumab. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον στη μελέτη αυτή είναι το γεγονός ότι ακόμα και οι ασθενείς με χαμηλή έκφραση του PD-L1 (<1%), που αντιπροσώπευαν το 45% του ολικού πληθυσμού της μελέτης, εμφάνισαν στατιστικά σημαντικό όφελος στην  ολική επιβίωση με τη χορήγηση Atezolizumab.

Το όφελος στην ολική επιβίωση διατηρήθηκε παρά το γεγονός ότι μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στο σκέλος του atezolizumab έλαβε χημειοθεραπεία (κυρίως δοσεταξέλη) μετά την πρόοδο νόσου σε σχέση με τους ασθενείς στο σκέλος της δοσεταξέλης. Επιπλέον η αύξηση στην ολική επιβίωση ήταν ανεξάρτητη του ιστολογικού τύπου (πλακώδες ή μη πλακώδες καρκίνωμα)

FDA έγκριση: 10/2016- EMA έγκριση: 09/2017

2. Το Tecentriq, σε συνδυασμό με bevacizumab, paclitxel και carboplatin, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής σε ενήλικες ασθενείς με μη πλακώδες NSCLC.

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Σε ασθενείς με μετάλλαξη στον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) ή θετικό στην κινάση αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) ΜΜΚΠ, το Tecentriq, σε συνδυασμό με bevacizumab, paclitaxel & carboplatin, ενδείκνυται μόνο κατόπιν αποτυχίας στοχευμένων θεραπειών.

Η έγκριση δόθηκε με βάση την μελέτη φάσης III IMpower150 (ανοικτή, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη μελέτη) που αξιολόγησε  την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του atezolizumab σε συνδυασμό με paclitaxel & carboplatin, με ή χωρίς bevacizumab, σε ασθενείς με μεταστατικό NSCLC από μη πλακώδες επιθήλιο που υποβάλλονται για πρώτη φορά σε χημειοθεραπεία.

Συνολικά, εντάχθηκαν και τυχαιοποιήθηκαν 1.202 ασθενείς (1:1:1) για να λάβουν μία από τις θεραπείες που περιγράφονται στον Πίνακα.

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: και στα 3 σκέλη υπήρχε θεραπεία συντήρησης με atezolizumab ή/και bevacizumab για όσο δεν υπήρχε πρόοδος νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα

Αξιοσημείωτο είναι ότι ένα 13% των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη είχαν EGFR μεταλλάξεις ή αναδιατάξεις ALK οι οποίοι ήταν προθεραπευμένοι με αναστολείς τυροσινικής κινάσης.

Στον ITT πληθυσμό, παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική βελτίωση της PFS στο σκέλος Β σε σύγκριση με το σκέλος Γ (HR 0,61, 95% CI: 0,52, 0,72, διάμεση τιμή PFS 8,3 έναντι 6,8 μηνών).

Η ανάλυση για την συνολική επιβίωση που έχει ανακοινωθεί για τα σκέλη Β και Γ έδειξε κλινικά σημαντική βελτίωση στο OS στο σκέλος Β σε σύγκριση με το σκέλος Γ (HR 0.76, 95% CI: 0.63, 0.93διάμεση τιμή OS 19,8 έναντι 14,9 μηνών).

Οι αντικειμενικές ανταποκρίσεις στο ερευνητικό σκέλος ήταν 56% έναντι 40% του σκέλους Bevacizumab/χημειοθεραπεία ανεξαρτήτως PDL1 status, με διάρκεια ανταπόκρισης 11,5 μήνες σε σχέση με 6 μήνες στο σκέλος του bevacizumab/χημειοθεραπεία.

FDA έγκριση: 12/2018- EMA έγκριση: 3/2019

3. Το Tecentriq σε συνδυασμό με nab-paclitaxel και carboplatin ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό, μη πλακώδες NSCLC χωρίς μετάλλαξη στον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) ή θετικό στην κινάση αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) ΜΜΚΠ.

Η έγκριση δόθηκε με βάση τη μελέτη Φάσης ΙΙΙ IMpower130 (τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης) με σκοπό την αξιολόγηση της  αποτελεσματικότητας και την ασφάλεια του atezolizumab σε συνδυασμό με nab-paclitaxel και carboplatin σε ασθενείς με μεταστατικό non squamous NSCLC που υποβάλλονται για πρώτη φορά σε χημειοθεραπεία.

Οι ασθενείς, περιλαμβανομένων εκείνων με μεταλλάξεις EGFR ή αναδιατάξεις ALK, εντάχθηκαν και τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2: 1 για να λάβουν ένα από τα ακόλουθα θεραπευτικά σχήματα:

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις στον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) ή ALK αναδιατάξεις θα έπρεπε να έχουν λάβει προηγουμένως αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης.

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: επιτρεπόταν το crossover στο σκέλος του atezolizumab στην πρόοδο νόσου.

Η πρωταρχική ανάλυση διεξήχθη σε όλους τους ασθενείς, εξαιρουμένων εκείνων με μεταλλάξεις EGFR ή αναδιατάξεις ALK, που ορίζονται ως πληθυσμός ITT-WT (n = 679). Οι ασθενείς εμφάνισαν βελτιωμένο OS (HR: 0.7995% CI: 0.64,0.98, P = 0.033) με διάμεση συνολική επιβίωση για το σκέλος Α 18,6 μήνες έναντι του σκέλους Β 13,9 μήνες.

Κλινικά σημαντική βελτίωση παρατηρήθηκε για το  PFS για το σκέλος Α με την ατεζολιζουμάμπη, nab-πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη σε σύγκριση με το σκέλος Β ελέγχου (HR: 0.64, 95% CI: 0.54, 0.77, P< 0.0001).Οι διάμεσες τιμές του PFS ήταν 7.0 μήνες για το σκέλος Α έναντι 5.5 μήνες για το σκέλος Β.

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις EGFR ή αναδιατάξεις ALK καθώς και οι ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις δεν εμφάνισαν βελτιωμένη PFS ή OS με ατεζολιζουμάμπη, nab-πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη, σε σύγκριση με την nab-πακλιταξέλη και την καρβοπλατίνη.

FDA έγκριση: Αναμένεται TBC- EMA έγκριση: 9/2019

Β. Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Το Tecentriq, σε συνδυασμό με carboplatin & etoposide, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με εκτεταμένου σταδίου SCLC. Η έγκριση δόθηκε με την μελέτη φάσης ΙΙΙ IMpower133 (τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά-τυφλή) που διεξήχθη για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του atezolizumab σε συνδυασμό με carboplatin και etoposide σε ασθενείς που υποβάλλονται για πρώτη φορά σε χημειοθεραπεία για SCLC εκτεταμένου σταδίου.

Συνολικά εντάχθηκαν 403 ασθενείς και τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν μια από τις θεραπευτικές αγωγές που περιγράφονται στο Πίνακα

Την στιγμή της πρωτογενούς ανάλυσης, οι ασθενείς είχαν διάστημα παρακολούθηση της διάμεσης επιβίωσης 13,9 μηνών για το OS (HR0.70(0.54, 0.91, p = 0.0069) με διάμεση συνολική επιβίωση για το σκέλος Α 12,3 μήνες έναντι 10,3 μήνες για το σκέλος ελέγχου. 

Στην ανανεωμένη ανάλυση, που παρουσιάστηκε στο ESMO 2019, με ένα διάστημα παρακολούθησης 22.9 μήνες, 34% των ασθενών παραμένουν εν ζωή στους 18 μήνες στο σκέλος του atezolizumab σε σχέση με 21% στο σκέλος της χημειοθεραπείας.

Κλινικά σημαντική βελτίωση παρατηρήθηκε και για το PFS  στη σύγκριση του σκέλους Α με το σκέλος ελέγχου ( HR0.77 (0.62, 0.96), p = 0.017.

To προφίλ τοξικότητας στο σκέλος ελέγχου ήταν καλά ανεκτό και σύμφωνο με τα κλινικά δεδομένα της ανοσοθεραπεία και της χημειοθεραπείας.

FDA έγκριση:3/2019- EMA έγκριση: 9/2019

Γ. Ουροθηλιακός καρκίνος

Σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα:

• Που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία που περιέχει  πλατίνη   
  (FDA έγκριση: 05/2016- EMA έγκριση: 09/2017)

• Που δεν είναι κατάλληλοι για χημειοθεραπεία με σισπλατίνη και των οποίων οι όγκοι έχουν έκφραση PD-L1 ≥ 5% με έναν επικυρωμένο έλεγχο
  (FDA έγκριση: 04/2017- EMA έγκριση: 09/2017 (επίσημη τροποποίηση ένδειξης 07/2018)

Η έγκριση σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα βασίστηκε στα αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης φάσης ΙΙΙ μελέτης  IMvigor 211 και της κοόρτης 2 από τη φάσης ΙΙ μελέτη IMvigor210.

Στη μελέτη IMvigor 211, με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 17,3 μήνες, το atezolizumab δεν κατέδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος έναντι της χημειοθεραπείας στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο της συνολικής επιβίωσης σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με βάση την πλατίνα και των οποίων οι όγκοι είχαν έκφραση PD-L1 ≥ 5% στα ανοσοκύτταρα (IC2/3). Ωστόσο έδειξε ότι η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης (ITT), που ήταν δευτερεύον καταληκτικό σημείο για τους ασθενείς που έλαβαν atezolizumab ήταν 21.7 μήνες (95% CI: 13.0, 21.7) σε σύγκριση με τους 7.4 μήνες (95% CI: 6.1, 10.3) για τους ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία (Vinflunine ή Paclitaxel ή Docetaxel). Επίσης, οι ανταποκρίσεις συνεχίζονταν στο 63% των ανταποκριθέντων ασθενών στο σκέλος του atezolizumab και στο 21% των ανταποκριθέντων ασθενών στο σκέλος της χημειοθεραπείας τη στιγμή ανάλυσης των δεδομένων (data cutoff).

Στην κοόρτη 2 της μελέτης IMvigor210, με median follow up  33 μήνες, το ORR στο atezolizumab ήταν 16% (95% CI 13, 21) και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 24,8 μήνες (95% CI 13,8, 30,4). Η διάμεση ολική επιβίωση ήταν 7,9 μήνες (95% CI 6,7, 9,3), η μονοετής επιβίωση ήταν 37% (95% CI 31, 42) και η διετής επιβίωση 23% (95% CI 19, 28).

Η έγκριση σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι δεν ήταν επιλέξιμοι ή κατάλληλοι για σισπλατίνη βασίστηκε στα αποτελέσματα της κοόρτης 1 της φάσης ΙΙ μελέτης IMvigor210.  Με median follow up 29.3 μήνες το ORR στο atezolizumab ήταν 24% (95% CI 16, 32).

Η διάμεση ολική επιβίωση πληθυσμό ITT ήταν περίπου 16 μήνες (95% CI 10,4, 24,5), η μονοετής και η διετής επιβίωση 57% και 41%, αντίστοιχα. Στους ασθενείς με έκφραση PD-L1 ≥ 5% στα ανοσοκύτταρα, το ORR στο atezolizumab ήταν 28%(95% CI 14, 47), και η ανταπόκριση διατηρήθηκε στο 67% των ανταποκριθέντων ασθενών τη στιγμή της ανάλυσης των δεδομένων (data cutoff).

Βάσει της σύστασης της ανεξάρτητης επιτροπής παρακολούθησης δεδομένων (iDMC) της μελέτης IMvigor130, μίας φάσης ΙΙΙ πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης του atezolizumab ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη έναντι της χορήγησης μόνο χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνη σε ασθενείς με μη θεραπευμένο τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα, η ένταξη ασθενών στο σκέλος της μονοθεραπείας με ατεζολιζουμάμπη των οποίων οι όγκοι έχουν χαμηλή έκφραση PD-L1 (λιγότερο από το 5% των κυττάρων του ανοσοποιητικού θετικά για PD -L1 με ανοσοϊστοχημεία) διακόπηκε μετά από παρατήρηση μειωμένης συνολικής επιβίωσης σε αυτήν την υποομάδα. Η iDMC δεν σύστησε αλλαγή θεραπείας σε ασθενείς που είχαν ήδη τυχαιοποιηθεί και είχαν λάβει θεραπεία στο σκέλος της μονοθεραπείας. Δεν συστήθηκαν άλλες αλλαγές.

Δ. Τριπλά-αρνητικός καρκίνος του μαστού

Το Atezolizumab σε συνδυασμό με nab-πακλιταξέλη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό τριπλά-αρνητικό καρκίνο του μαστού (TNBC) των οποίων οι όγκοι έχουν έκφραση του PD-L1≥ 1% και δεν έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο.

Δοσολογία: Η συνιστώμενη δόση του Atezolizumab είναι 840 mg χορηγούμενα με ενδοφλέβια έγχυση, ακολουθούμενα από 100 mg/m2nab-πακλιταξέλη. Για κάθε κύκλο 28 ημερών, το Atezolizumab χορηγείται τις ημέρες 1 και 15 και η nab-πακλιταξέλη χορηγείται τις ημέρες 1, 8 και 15.

Η εν λόγω έγκριση βασίστηκε στην μελέτη IMpassion130:  πρόκειται για μελέτης φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό TNBC που δεν έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία για μεταστατική νόσο.

H μελέτη IMpassion130 είναι η πρώτη θετική μελέτη Φάσης ΙΙΙ που έδειξε όφελος ολικής επιβίωσης (7 μήνες) για τις PD-L1+ ασθενείς (IC>1%) με χρήση του Atezolizumab στην πρώτη γραμμή θεραπείας του mTNBC. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου και η συνολική επιβίωση τόσο στον ΙΤΤ όσο και στις PD-L1+ ασθενείς. 

Συγκεκριμένα, η συνδυασμένη θεραπεία Atezolizumab και χημειοθεραπεία (nab-πακλιταξέλη) μείωσε τον κίνδυνο επιδείνωσης της νόσου ή θανάτου κατά 38% στην υποομάδα που εξέφραζε το PD-L1 (HR = 0,62, p <.0001) ενώ η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 25 μήνες με τον συνδυασμό σε σύγκριση με 18 μήνες με χημειοθεραπεία μόνο (HR = 0,71).

Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν επίσης υψηλότερο με τον συνδυασμό σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο και ήταν για τις PD-L1+ 59% έναντι 43%.

Η θεραπεία συνδυασμού με το Atezolizumab ήταν καλά ανεκτή. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες οφείλονταν στη χημειοθεραπεία και εμφανίστηκαν με παρόμοιο ποσοστό και στις δύο ομάδες θεραπείας, αν και υπήρξε μικρή αύξηση στη ναυτία και τον βήχα στην ομάδα συνδυασμού. 

Με βάση τη μελέτη IMpassion130 ο EMA ενέκρινε το atezolizumab σε συνδυασμό με nab – πακλιταξέλη ως αρχική θεραπεία ενηλίκων ασθενών με PD-L1-θετικό μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού. Πρόκειται για την πρώτη ανοσοθεραπεία που λαμβάνει έγκριση από τον ΕΜΑ για τον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού.  

FDA έγκριση: 03/2019, EMA έγκριση : 08/2019